Este grupo altamente heterogêneo de tumores representa um grande desafio para a equipe multidisciplinar. A princípio, as indicações de ressecção de uma lesão metastática são as seguintes: lesões solitárias >3cm, lesões em áreas não eloquentes do cérebro, doença sistêmica limitada ou controlada, índice de Karnofsky >70, presença de uma lesão sintomática com múltiplas lesões assintomáticas (a lesão sintomática deve ser ressecada, e as demais lesões devem ser tratadas com radioterapia ou radiocirurgia), lesão sintomática única e lesão na fossa posterior. As contraindicações para o tratamento cirúrgico são as seguintes: tumores radiossensíveis (Carcinoma pulmonar de pequenas células), expectativa de vida do paciente <3 meses, e múltiplas lesões. Quanto a esta última, estudos recentes mostraram que o prognóstico é melhor estas são ressecadas. Quando se compara a cirurgia com a radiocirurgia, o prognóstico é melhor na primeira, porém para lesões múltiplas, a associação de cirurgia para as lesões maiores e radiocirurgia para as lesões menores tem mostrado melhor benefício. A radiocirurgia pode ser associada também à radioterapia para lesões múltiplas melhorando sensivelmente o prognóstico. O benefício da radioterapia após ressecção de uma lesão única não foi comprovado.
Uma tendência atual tem sido protelar o uso da radioterapia para quando houver recidiva tumoral, sendo o tratamento inicial realizado com cirurgia associado à radiocirurgia. A incidência de recidiva das metástases cerebrais está relacionada diretamente com a duração da sobrevida, que por sua vez depende da natureza e do curso da doença sistêmica. Os paradigmas no tratamento das metástases recidivadas ainda é controverso. Outro grupo de pacientes são aqueles com câncer metastático com sítio primário desconhecido, que representam de 3 a 5% de todos os pacientes com câncer. Quinze por cento de todas as metástases cerebrais estão incluídas nessa categoria. Para se classificar um paciente pertencente a esta categoria este deve ter sido submetido a uma avaliação clínica minuciosa e a exames de imagem (tomografia de tórax e abdômen, ecografia testicular, mamografia, ente outros) inclusive com estudo de marcadores séricos, como os antígenos (CA)15.3 para tumores de mama, CA19.9 para tumores de pâncreas, e CA125 para tumores de ovário em casos selecionados. Metástases cerebrais com sítio primário desconhecido são freqüentemente adenocarcinomas ou carcinoma de células escamosas (31% e 9% respectivamente). Uma procura por tumores de cabeça e pescoço ocultos freqüentemente revela o sítio primário da doença. Todavia, em 42% dos casos, a origem continua desconhecida mesmo depois de extensa investigação.
A radioterapia é historicamente indicada para aqueles pacientes portadores de múltiplas metástases cerebrais ou para aqueles pacientes sem condições clínicas de serem submetidos a um procedimento cirúrgico. A efetividade desse tratamento depende do tipo histológico do tumor. Câncer de pulmão de pequenas células e tumores de células germinativas são altamente suscetíveis a radiação, sendo outros tipos de câncer de pulmão e o carcinoma de mama menos sensíveis. Melanoma e carcinoma de células renais têm baixíssima resposta à radioterapia.
O uso da quimioterapia está reservado para aqueles casos com tumores quimiosensíveis, tais como carcinoma de pulmão de pequenas células, câncer de mama e linfoma. Uma variedade de agentes quimioterápicos pode ser usada para tratar metástases cerebrais de cânceres de pulmão, mama e melanoma, incluindo cisplatina, ciclofosfamida, etoposide, temozolomida, fluorouracil (5FU) e prednisona. Na maioria dos casos, de dois a três desses agentes são usados em combinação e concomitantemente a radioterapia.